Stability of Azacitidine in Sterile Water for Injection

Abstract

ABSTRACT

Background: The product monograph for azacitidine states that once reconstituted, the drug may be held for only 30 min at room temperature or 8 h at 4°C. Standard doses result in wastage of a portion of each vial, and the cost of this wastage is significant, adding about $156 000 to annual drug expenditures at the authors’ institution.

Objective: To evaluate the stability of azacitidine after reconstitution.

Methods: Vials of azacitidine were reconstituted with sterile water for injection. At the time of reconstitution, the temperature of the diluent was 4°C for samples to be stored at 4°C or –20°C and room temperature for samples to be stored at 23°C. Solutions of azacitidine (10 or 25 mg/mL) were stored in polypropylene syringes and glass vials at room temperature (23°C), 4°C, or –20°C. The concentration of azacitidine was determined by a validated, stability-indicating liquid chromatographic method in serial samples over 9.6 h at room temperature, over 4 days at 4°C, and over 23 days at –20°C. The recommended expiry date was determined on the basis of time to reach 90% of the initial concentration according to the fastest observed degradation rates (i.e., lower limit of 95% confidence interval).

Results: Azacitidine degradation was very sensitive to temperature but not storage container (glass vial or polypropylene syringe). Reconstitution with cold sterile water reduced degradation. At 23°C, 15% of the initial concentration was lost after 9.6 h; at 4°C, 32% was lost after 4 days; and at –20°C, less than 5% was lost after 23 days.

Conclusions: More than 90% of the initial azacitidine concentration will be retained, with 97.5% confidence, if, during the life of the product, storage at 23°C does not exceed 2 h, storage at 4°C does not exceed 8 h, and storage at –20°C does not exceed 4 days. These expiry dates could substantially reduce wastage and cost where the time between doses does not exceed 4 days.

RÉSUMÉ

Contexte : La monographie de l’azacitadine mentionne que, une fois le médicament reconstitué, on peut le conserver pendant seulement 30 minutes à la température ambiante ou huit heures à 4 °C. Des doses standards entraînent donc le gaspillage d’une partie de chaque flacon et le coût de ce gaspillage est considérable, ajoutant environ 156 000 $ au coût d’acquisition annuel des médicaments à l’établissement de l’auteur.

Objectif : Évaluer la stabilité de l’azacitidine après sa reconstitution.

Méthodes : On a reconstitué le contenu de flacons d’azacitidine avec de l’eau stérile pour injection. Au moment de la reconstitution, la température du diluant était de 4 °C pour les échantillons devant être conservés à 4 °C ou –20 °C et à la température ambiante pour les échantillons devant être conservés à 23 °C. Les solutions d’azacitidine (10 ou 25 mg/mL) ont été conservées dans des seringues de polypropylène et des flacons de verre entreposés à la température ambiante (23 °C), à 4 °C ou à –20 °C. La concentration d’azacitidine a été déterminée à l’aide d’une épreuve validée par chromatographie liquide haute performance mesurant la stabilité dans des échantillons séquentiels pendant une période de 9,6 h à la température ambiante, de quatre jours à 4 °C et de 23 jours à –20 °C. La durée limite de conservation recommandée a été déterminée en fonction du temps écoulé jusqu’à ce que la concentration d’azacitidine dans l’échantillon atteigne 90 % de sa valeur initiale d’après la vitesse de dégradation observée la plus rapide (c.-à-d. limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 %).

Résultats : La dégradation de l’azacitidine était très sensible à la température, mais non au contenant (flacon de verre ou seringue de polypropylène). La reconstitution avec de l’eau stérile froide a réduit la dégradation. À la température de 23 °C, la solution a perdu 15 % de sa concentration initiale après 9,6 h; à la température de 4 °C, elle en a perdu 32 % après quatre jours; et à la température de –20 °C, elle a perdu moins de 5 % de la concentration initiale après 23 jours.

Conclusions : La solution reconstituée conservera plus de 90 % de sa concentration initiale d’azacitidine, avec un intervalle de confiance à 97,5 %, si durant la vie du produit, la période de conservation à 23 °C ne dépasse pas deux heures; à 4 °C, elle ne dépasse pas 8 heures; et à –20 °C, elle ne dépasse pas 4 jours. Ces durées limites de conservation pourraient réduire sensiblement le gaspillage et les coûts lorsque l’intervalle d’administration des doses ne dépasse pas quatre jours.