Stability of Bortezomib 2.5 mg/mL in Vials and Syringes Stored at 4°C and Room Temperature (23°C)

Abstract

ABSTRACT

Background: Solutions of bortezomib 1.0 mg/mL for IV administration are reportedly stable for up to 42 days. Recent publications have reported that the safety profile of bortezomib is better with subcutaneous administration than with IV administration.

Objective: To evaluate the stability of higher-concentration bortezomibsolutions for subcutaneous administration (i.e., 2.5 mg/mL in 0.9% sodium chloride [normal saline or NS]).

Methods: On study day 0, twelve 3.5-mg vials of powdered bortezomib were each reconstituted with 1.4 mL of NS to prepare solutions with concentration 2.5 mg/mL. Half of the solutions were subsequently stored in the original vials and half were transferred to syringes. Three of each type of container were stored in the refrigerator (4°C) and the other 3 of each type were stored at room temperature (23°C). Concentration analysis and physical inspection were completed on study days 0, 1, 2, 8, 12, 14, 19, and 21. The concentration of bortezomib was determined by a validated liquid chromatographic method with ultraviolet detection. The expiry date was determined according to the time to achieve 90% of the initial concentration, based on the fastest degradation rate calculated from the 95% confidence interval of the observed degradation rate.

Results: The analytical method separated degradation products from bortezomib such that the concentration was measured specifically and accurately (with absolute deviations from known concentration averaging 2.99%), with intraday and interday reproducibility averaging 1.51% and 2.51%, respectively. During the study period, all solutions were observed to retain at least 95.26% of the initial concentration in both types of containers at both temperatures.

Conclusions: Bortezomib (3.5 mg in manufacturer’s vial) reconstituted with 1.4 mL NS is physically and chemically stable for up to 21 days at 4°C or 23°C when stored in either the manufacturer’s original glass vial or a syringe. Subcutaneous injection of bortezomib represents a change in practice, and there is a potential safety concern if a solution of the increased concentration used for subcutaneous administration (2.5 mg/mL) is inadvertently used to prepare a dose intended for IV administration. Therefore, it is recommended that sites switching to subcutaneous administration of bortezomib eliminate 1.0 mg/mL IV solutions altogether or institute substantial barriers to prevent IV administration of the higher concentration of bortezomib.

RÉSUMÉ

Contexte : Les solutions de bortézomib de 1,0 mg/mL pour administration intraveineuse sont jugées stables pour une période allant jusqu’à 42 jours. Des publications récentes indiquent que le profil d’innocuité du bortézomib est meilleur par administration sous-cutanée que par administration intraveineuse.

Objectif : Évaluer la stabilité de solutions de bortézomib à concentration plus élevée pour l’administration sous-cutanée (c.-à-d., 2,5 mg/mL dans du chlorure de sodium à 0,9 % [solution physiologique salée ou SP])

Méthodes : Au jour 0 de l’étude, on a reconstitué douze fioles de 3,5 mgde bortézomib sous forme de poudre avec 1,4 mL de SP par fiole afin d’obtenir des solutions d’une concentration de 2,5 mg/mL. La moitié de ces solutions a ensuite été entreposée dans les fioles d’origine et l’autre moitié a été placée dans des seringues. Trois seringues et trois fioles ont été entreposées au réfrigérateur (4 °C) alors que trois fioles et trois seringues ont été entreposées à la température ambiante (23 °C). Une analyse de la concentration ainsi qu’une inspection physique ont été effectuées aux jours 0, 1, 2, 8, 12, 14, 19 et 21 de l’étude. La concentration de bortézomib a été déterminée à l’aide d’une épreuve validée par chromatographie liquid avec détection ultraviolette. La durée de conservation a été établie en fonction du temps nécessaire pour atteindre 90 % de la concentration initiale, selon le taux de dégradation le plus rapide calculé grâce à l’intervalle de confiance à 95 % du taux de dégradation observé.

Résultats : La méthode analytique a séparé le bortézomib de ses produits de dégradation de manière que la concentration a été mesurée de façon spécifique et précise (l’écart absolu par rapport à la concentration connue était en moyenne de 2,99 %), avec une reproductibilité moyenne intrajournalière et interjournalière respectivement de 1.51 % et de 2.51 %. Pendant l’étude, toutes les solutions conservaient au moins 95,26 % de la concentration initiale aux deux températures dans les fioles et les seringues.

Conclusions : La solution obtenue à partir de la reconstitution du contenu d’une fiole de 3,5 mg de bortézomib (fiole du fabricant) avec 1,4 mL de SP est physiquement et chimiquement stable pendant une période allant jusqu’à 21 jours à des températures de 4 °C ou 23 °C lorsqu’elle est entreposée dans la fiole de verre d’origine du fabricant ou dans une seringue. L’injection sous-cutanée de bortézomib représente un changement dans la pratique. Une inquiétude demeure à propos d’un risque possible pour la sécurité des patients si une solution à concentration plus élevée (2,5 mg/mL), destinée à l’administration sous-cutanée, est utilisée par mégarde pour la préparation d’une dose à administrer par voie intraveineuse. Il est donc recommandé que les établissements qui se tournent vers l’administration sous-cutanée de bortézomib éliminent toutes les solutions de 1,0 mg/mL destinées à l’administration intraveineuse ou qu’ils mettent en place des obstacles importants pour éviter l'administration intraveineuse de solutions de bortézomib à concentration élevée.