Stability of Compounded Clozapine 25 mg/mL and 50 mg/mL Suspensions in Plastic Bottles

Abstract

Background: Clozapine oral suspension is not commercially available in Canada but is required for administration to patients who cannot swallow intact tablets.

Objective: To evaluate the stability of 25 mg/mL and 50 mg/mL clozapine suspensions prepared in a 50:50 mixture of methylcellulose gel 1% and Oral Syrup (flavoured syrup vehicle, Medisca Pharmaceutique Inc) and stored in amber glycol-modified polyethylene terephthalate (PET-G) bottles over 120 days at 4°C and 25°C.

Methods: This study used a validated reverse-phase stability-indicating liquid chromatographic method capable of quantifying clozapine, 3 known degradation compounds, a known impurity, and an unknown compound. Three separate batches of 25 mg/mL and 50 mg/mL clozapine suspensions were prepared, divided into 100-mL aliquots, and stored in 120-mL PET-G bottles. Half of the bottles from each concentration were stored at room temperature (20°C to 25°C) and the other half were stored in the refrigerator (2°C to 8°C). On study days 0, 28, 60, 90, and 120, concentrations of clozapine, each of the 3 known clozapine degradation products, a known impurity, and an unknown compound were determined.

Results: When suspensions were stored in PET-G containers at room temperature or under refrigeration for 120 days, the concentration of clozapine remained above 95% of initial concentration, and the measured concentration of degradation products and impurities did not exceed the 0.5% limits set by regulatory authorities worldwide. The proportion of the initial concentration of clozapine remaining on day 120, based on fastest degradation rate with 95% confidence (1-sided), exceeded 92%, and the only degradation product found (clozapine lactam, 0.2%) and an unknown impurity (0.2%) also did not exceed allowable limits.

Conclusions: Compounded clozapine suspensions of 25 mg/mL and 50 mg/mL can be stored in amber PET-G containers for up to 120 days after preparation with storage at room temperature or under refrigeration.

RÉSUMÉ

Contexte : La clozapine en suspension orale n’est pas disponible sur le marché canadien, mais elle est nécessaire pour les patients qui ne peuvent l’avaler sous forme de comprimé intact.

Objectif : Évaluer la stabilité des suspensions de clozapine de 25 mg/mL et de 50 mg/mL, préparées dans un mélange 50:50 de gel méthylcellulose à 1 % et de Sirop Oral (véhicule de sirop aromatisé, MEDISCA) et conservées dans des flacons ambrés en polytéréphtalate d’éthylène modifié au glycol (PET-G) pendant 120 jours à des températures de 4°C et 25°C.

Méthode : Cette étude a utilisé une méthode validée par chromatographie liquide indicatrice de stabilité en phase inverse pouvant quantifier la clozapine, trois composés de dégradation connus, une impureté connue et un composé inconnu. Trois lots séparés de suspensions de clozapine de 25 mg/mL et de 50 mg/mL ont été préparés, divisés dans des aliquotes de 100-mL et stockés dans des flacons en PET-G de 120-mL. La moitié des flacons de chaque concentration a été conservée à température ambiante (de 20°C à 25°C), et l’autre moitié au réfrigérateur (de 2°C à 8°C). Aux jours 0, 28, 60, 90 et 120 de l’étude, on a déterminé les concentrations de clozapine, celles de chacun des trois produits de dégradation de la clozapine, celles d’une impureté connue et d’un complexe inconnu.

Résultats : Lorsque les suspensions étaient stockées dans des contenants en PET-G à température ambiante et réfrigérées pendant 120 jours, la concentration de clozapine demeurait au-dessus de 95 % de la concentration initiale; la concentration mesurée des produits de dégradation et des impuretés ne dépassait pas la limite de 0,5 % fixée par les autorités de règlementation mondiales. La proportion de concentration initiale de clozapine restante au 120e jour, sur la base du taux de dégradation le plus rapide avec un intervalle de confiance de 95 % (unilatéral), dépassait 92 %, et le seul produit de dégradation trouvé (clozapine lactam, 0,2 %) ainsi qu’une impureté inconnue (0,2 %) ne dépassaient pas non plus les limites autorisées.

Conclusions : Les suspensions de clozapine composées de 25 mg/mL et de 50 mg/mL peuvent être conservées dans des contenants ambrés PET-G jusqu’à 120 jours après leur préparation, soit à température ambiante, soit dans un réfrigérateur.