Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in Adult Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia or Pneumonia

Abstract

Background: Vancomycin remains widely used for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections; however, treatment failure rates up to 50% have been reported. At the authors’ institution, monitoring of trough concentration is the standard of care for therapeutic drug monitoring of vancomycin. New guidelines support use of the ratio of 24-hour area under the concentration–time curve to minimum inhibitory concentration (AUC₂₄/MIC) as the pharmacodynamic index most likely to predict outcomes in patients with MRSA-associated infections.Objectives: To determine the discordance rate between trough levels and AUC₂₄/MIC values and how treatment failure and nephrotoxicity outcomes compare between those achieving and not achieving their pharmacodynamic targets.

Methods: This retrospective cohort study involved patients with MRSA bacteremia or pneumonia admitted to the study hospital between March 1, 2014, and December 31, 2018, and treated with vancomycin. Data for trough concentrations were collected, and minimum concentrations (C_min) were extrapolated. The AUC₂₄/MIC values were determined using validated population pharmacokinetic models. The C_min and AUC₂₄/MIC values were characterized as below, within, or above pharmacodynamic targets (15–20 mg/L and 400–600, respectively). Discordance was defined as any instance where a patient’s paired C_min and AUC₂₄/MIC values fell in different ranges (i.e., below, within, or above) relative to the target ranges. Predictors of treatment failure and nephrotoxicity were determined using logistic regression.

Results: A total of 128 patients were included in the analyses. Of these, 73 (57%) received an initial vancomycin dose less than 15 mg/kg. The discordance rate between C_min and AUC₂₄/MIC values was 21% (27/128). Rates of treatment failure and nephrotoxicity were 34% (43/128) and 18% (23/128), respectively. No clinical variables were found to predict discordance. Logistic regression identified initiation of vancomycin after a positive culture result (odds ratio [OR] 4.41, 95% confidence interval [CI] 1.36–14.3) and achievement of target AUC₂₄/MIC after 4 days (OR 3.48, 95% CI 1.39–8.70) as modifiable predictors of treatment failure.

Conclusions: The relationship between vancomycin monitoring and outcome is likely confounded by inadequate empiric or initial dosing. Before any modification of practice with respect to vancomycin monitoring, empiric vancomycin dosing should be optimized. 

RÉSUMÉ

Contexte : La vancomycine reste largement utilisée contre les infections dues au Staphylococcus aureus méthicillinorésistant (SAMR); cependant, on rapporte des taux d’échec de traitement allant jusqu’à 50 %. Dans l’institution où travaillent les auteurs, la surveillance de la concentration minimale constitue la norme de soins du suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine. De nouvelles lignes directrices soutiennent l’utilisation du ratio de 24 h de l’aire sous la courbe de concentration-temps à concentration minimale inhibitrice (AUC₂₄/MIC) en tant qu’indice pharmacodynamique, vraisemblablement pour prédire certains résultats concernant les patients présentant des infections associées au SAMR.

Objectifs : Déterminer le taux de discordance entre la concentration minimale et les valeurs de l’AUC₂₄/MIC et la manière dont les échecs de traitement et les résultats de néphrotoxicité se comparent entre les personnes atteignant leurs cibles pharmacodynamiques et celles qui ne l’atteignent pas.

Méthodes : Cette étude de cohorte rétrospective impliquait des patients atteints d’une bactériémie au SAMR ou d’une pneumonie au SAMR, admis à l’hôpital où se déroulait l’étude entre le 1er mars 2014 et le 31 décembre 2018 et traités à l’aide de vancomycine. Les données relatives aux concentrations minimales ont été recueillies, et les concentrations minimales (C_min) extrapolées. Les valeurs de l’AUC₂₄/MIC ont été déterminées à l’aide de modèles de population pharmacocinétiques validés. La caractérisation des valeurs de la C_min et des valeurs de l’AUC₂₄/MIC se décrit comme suit : « en dessous », « à l’intérieur » ou « au-dessus » des cibles pharmacodynamiques (respectivement 15-20 mg/L et 400-600). La discordance était définie comme une situation où les valeurs associées de la C_min et de l’AUC₂₄/MIC tombaient dans des plages différentes (c.-à-d., en dessous, à l’intérieur ou au-dessus) par rapport aux plages cibles. Une régression logistique a permis de déterminer les prédicteurs d’échecs de traitement et de néphrotoxicité.

Résultats : Au total, 128 patients ont été inclus dans les analyses. De ceux-ci, 73 (57 %) ont reçu une dose initiale de vancomycine de moins de 15 mg/kg. Le taux de discordance entre les valeurs de la C_min et de l’AUC₂₄/MIC était de 21 % (27/128). Les taux d’échec de traitement et de néphrotoxicité se montaient respectivement à 34 % (43/128) et 18 % (23/128). Aucune variable clinique n’a pu prédire la discordance. La régression logistique a permis de déterminer le début de l’administration de la vancomycine après un résultat de culture positif (rapport de cotes [RC] 4,41, 95 % intervalle de confiance [IC] 1,36–14,3) et l’atteinte de la cible de l’AUC₂₄/MIC après quatre jours (RC 3,48, 95 % IC 1,39-8,70) en tant que prédicteurs modifiables de l’échec du traitement.

Conclusions : Il existe probablement une confusion relative à la relation entre la surveillance de la vancomycine et le résultat à cause d’un dosage empirique ou initial inadéquat. Avant de modifier la pratique relative à la surveillance de la vancomycine, le pharmacien doit optimiser son dosage empirique.