Stability of Bortezomib Reconstituted with 0.9% Sodium Chloride at 4°C and Room Temperature (23°C)

Abstract

ABSTRACT

Background: The bortezomib product monograph indicates that after reconstitution, the drug may be stored for up to 3 h in a syringe, and the total storage time for the reconstituted material must not exceed 8 h when exposed to normal indoor lighting. Given the product packaging and vial size, as well as the currently recommended dosage regimen (which, for a clinic treating between 1 and 10 patients daily, entails using about half a vial each day), there is potential for substantial wastage, about $13,000 for a 5-cycle course of bortezomib therapy for a single patient. The aim of this study was to evaluate the stability of bortezomib (3.5-mg vials) reconstituted with 3.5 mL of 0.9% sodium chloride (NS) to produce a 1 mg/mL solution.

Methods: On study day 0, six 3.5-mg vials of bortezomib were reconstituted with 3.5 mL NS per vial, to prepare solutions of 1.0 mg/mL. Three of the vials were stored in the refrigerator, and 3 were stored at room temperature. Concentration was measured and physical inspection was completed for each vial on study days 0, 1, 4, 8, 11, 15, 18, 21, 28, 34, and 42. The intervals between study days were consistent with the recommended dosage regimen, as published in the product monograph. Bortezomib concentrations were determined by a validated, stability-indicating, liquid chromatographic method.

Results: All solutions remained clear and colourless. During the study period, all solutions retained more than 98% of the initial concentration, and the amount remaining on day 42 was greater than 98% (with 95% confidence). During the study period, the absolute deviation from the known concentration for standards and quality control samples averaged less than 4%, and analytical reproducibility within a day (by coefficient of variation) was high, with error on replicate analysis averaging less than 2%.

Conclusions: Bortezomib, supplied in 3.5-mg vials and reconstituted with 3.5 mL NS, is physically and chemically stable for up to 42 days at 4°C or at room temperature.

RÉSUMÉ

Historique : La monographie du bortézomib mentionne qu'après reconstitution, le médicament peut être conservé jusqu'à trois heures dans une seringue, mais que la durée totale de conservation du médicament reconstitué ne doit pas dépasser huit heures si le produit est exposé à un éclairage intérieur normal. Vu le conditionnement du produit, le format des fioles et la posologie recommandée actuellement (qui, dans une clinique qui traite de 1 à 10 patients par jour, signifie l'emploi d'environ une demi-fiole par jour), le potentiel de gaspillage est considérable, et peut être évalué à environ 13 000 dollars pour cinq cycles de traitement par le bortézomib pour un seul patient. L'objectif de cette étude était d'évaluer la stabilité du bortézomib (en fioles de 3,5 mg) reconstitué avec 3,5 mL de chlorure de sodium à 0,9 % (NS) pour obtenir une concentration de 1 mg/mL.

Méthodes : Au jour 0, on a reconstitué six fioles de 3,5 mg de bortézomib avec 3,5 mL de NS par fiole, pour obtenir des solutions à 1.0 mg/mL. Trois des fioles ont été entreposées au réfrigérateur et les trois autres, à la température ambiante. La concentration a été mesurée et une inspection physique a été effectuée pour chaque fiole aux jours 0, 1, 4, 8, 11, 15, 18, 21, 28, 34 et 42 de l'étude. Les intervalles entre les jours de l'étude correspondaient à l'intervalle posologique recommandé conformément à la monographie du produit. Les concentrations de bortézomib ont été déterminées au moyen d'une épreuve de stabilité par chromatographie liquide validée.

Résultats : Toutes les solutions sont demeurées limpides et incolores. Pendant la période de l'étude, toutes les solutions ont conservé plus de 98 % de leur concentration initiale, et il en était de même au jour 42 (intervalle de confiance à 95 %). Pendant la période de l'étude, l'écart absolu par rapport à la concentration connue des échantillons de référence et de contrôle de la qualité était en moyenne inférieur à 4 %, et la reproductibilité analytique au cours d'une journée (selon le coefficient de variation) était élevée, avec une erreur moyenne entre les mesures inférieure à 2 %.

Conclusions : Les solutions obtenues à partir de la reconstitution du contenu d'une fiole de 3,5 mg de bortézomib avec 3,5 mL de NS sont physiquement et chimiquement stables pendant une période allant jusqu'à 42 jours à une température de 4 °C ou à la température ambiante.